Стародавній барвник, розумна молекула та український контекст: як у Львові ведуть пошуки нових ліків.

Центр молекулярного проектування при Львівському національному медичному університеті імені Короля Данила.

Перша замітка. Хто є професор Лесик?

Професор Роман Лесик абсолютно не відповідає традиційному уявленню про відстороненого науковця. Він мислить швидко, говорить енергійно, цитує Жуля Верна і легко переходить від теми складних хімічних структур до панк-року.

Професор Роман Лесик

Попри численні пропозиції з-за меж країни, він обирає залишитися у Львові, оскільки відчуває глибокий зв'язок із цим містом, його культурною спадщиною, поезією та музикою. Тут він не просто очолює лабораторію, а також об'єднує людей, генерує нові ідеї та впроваджує сучасне обладнання, крок за кроком створюючи в Україні інфраструктуру, що відповідає суворим стандартам світової науки.

Рекламное сообщение

Я уявляю себе людиною, яка задає перший тон. Можливо, я був би бас-гітаристом, на якому тримається весь ритм. Без цього фундаменту колектив не зможе функціонувати. Звичайно, згодом доєднується весь оркестр, але ця первісна ідея нагадує центрального півзахисника, що робить перший пас. -- Роман Лесик

Ця базова ритміка дозволяє його команді мислити масштабами наукової школи, не боячись виходити на територію великих гравців.

"Наше завдання полягає у тому, щоб привернути увагу великих фармацевтичних компаній, -- зазначає професор Лесик. -- Для того щоб увійти в 'Англійську Прем'єр-лігу', необхідно реалізувати щось значне та продемонструвати себе як надійного партнера."

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

Офіс професора Романа Лесика

Архітектура медикаментів: від випадкового відкриття до точного передбачення.

Ще кілька десятиліть тому створення нових лікарських засобів нагадувало рух навпомацки.

Дослідники провели синтез величезної кількості різних сполук та систематично випробовували їх на всіх доступних об'єктах, починаючи з мікроорганізмів і закінчуючи лабораторними тваринами. Це був у багатьох аспектах випадковий процес: науковці сподівалися, що випадок подарує їм принаймні одну ефективну речовину з тисяч протестованих. Саме завдяки безлічі спроб і помилок було розроблено більшість медичних препаратів минулих років.

Але наука кардинально змінила правила гри. Сучасний підхід вимагає іншої логіки: дослідник має заздалегідь, ще до того як взяти в руки першу пробірку, чітко розуміти, яку саме структуру хоче отримати. Епоха випадкових відкриттів поступилася місцем точній інженерії -- молекулярному дизайну.

Рекламное сообщение

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

Центр молекулярного проектирования ЛМНУ

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

Сучасна тенденція полягає в тому, що вам потрібно заздалегідь усвідомлювати свої наміри, - зазначає професор Лесик. - Що ж означає молекулярний дизайн? На початковому етапі ви використовуєте новітні інформаційні технології та комп'ютерні методи для попереднього прогнозування, яку молекулу слід розробити.

Комп'ютер створює теоретичну модель, яка слугує умовним ескізом майбутнього препарату. Проте, абстрактні алгоритми не можуть виконати весь процес самостійно. На цьому етапі на допомогу приходить людина: активується інтуїція дослідника, що знає, як правильно з'єднати атоми, а також досвід молекулярного біолога, який розуміє, як ця структура поведеться в живому організмі.

Поєднання точного обчислення та людських відчуттів відкриває можливості для створення тієї ж молекули, яка в майбутньому стане фундаментом для нового лікарського препарату.

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

Центр молекулярного дизайну при Львівському національному медичному університеті ім. Короля Данила.

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

В еру стрімкого розвитку штучного інтелекту може здатися, що створення нових ліків -- це виключно питання потужності серверів. На моніторі ідеальна формула розраховується за лічені хвилини. Але...

"Роман Лесик зазначає, що реальна частка роботи комп'ютера складає лише близько десяти відсотків, або навіть менше. Проте, він здатен прогнозувати напрямок розвитку. Далі ж мені потрібно залучити власні думки та ідеї моїх співробітників, щоб визначити, яку структуру необхідно сформувати."

Рекламное сообщение

Сучасні технології надають дослідникам можливість мріяти про глобальні досягнення: наприклад, про систему, здатну миттєво аналізувати всі доступні бази даних у світі. Це дозволить хімікам створювати нові молекули, збираючи їх атом за атомом, як деталі конструктора, щоб досягти ідеального блокування конкретного ферменту.

Але навіть якщо така техніка з'явиться, головним інструментом у лабораторії залишиться людська інтуїція. Професор часто нагадує своїм студентам історію Фелікса Гофмана, який понад століття тому не мав ні комп'ютерів, ні методів молекулярного моделювання, але синтезував банальний аспірин -- препарат, який працює досі.

Можна розробити дуже складну систему, що відповідатиме всім критеріям штучного інтелекту, проте на практиці часто виявляється ефективнішим просте і зрозуміле рішення.

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

Іноді ж усе відбувається навпаки. Що буває, коли розрахунки сходяться до міліметра, а в реальності молекула не працює? Це і є той самий "ризик двох мільярдів доларів". Препарат може успішно пройти етап комп'ютерного дизайну, синтез та перевірки, а на фініші зазнати краху.

Одного разу у Віденському інституті молекулярної медицини науковці висловили своє невдоволення львівському професору. Вони з великим успіхом розробили молекулу і отримали вражаючі результати в експериментах in vitro (тобто у контрольованих умовах у пробірках), але, коли перейшли до тестування на тваринах, препарат виявився безрезультатним.

На цьому етапі наукової діяльності людині потрібен особливий характер. Відхилена стаття, над якою було плідно попрацювано, або невдалий експеримент на заключному етапі — це не остаточний результат, а лише частина повсякденної практики: "Я завжди кажу своїм аспірантам: ви повинні навчитися витримувати невдачі, -- ділиться професор. -- Кожна поразка має сприйматися як крок до успішного завершення проєкту. Потрібна витривалість, подібна до футболістів. Вам потрібно вміти програвати, щоб згодом святкувати перемогу".

"Інтелектуальні молекули" та недооцінені хвороби

Створення нового препарату для світового ринку -- це марафон на 15-20 років і ризик у два мільярди доларів. І хоча велика фарма має значні бюджети, справжні інновації, найсміливіші ідеї народжуються в академічних стінах. Однією з таких ідей є концепт "розумної молекули". Уявіть: до антитіла через складний хімічний лінкер кріпиться токсична молекула. Вона не розпорошується по всьому організму, не спалює його хіміотерапією, а прямує прицільно в пухлину.

Згідно з інформацією Романа Лесика, відомо, що при прийомі таблетки для лікування різних захворювань лише п'ять відсотків активної речовини досягає цільового місця, тоді як решта розподіляється по всьому організму. Однак у цьому випадку, завдяки антитілу, зв'язана молекула направляється прямо до пухлини, проникає в клітину, де лінкер розпадається, і молекула виконує свою функцію.

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

"Хвороби, що вражають сиріт. Райони, які не привертають уваги великих компаній."

Рекламное сообщение

Але чому університетські лабораторії частіше беруться за розробку таких новаторських рішень, ніж великі корпорації? У глобальній медичній системі існує безліч невидимих проблем – так звані "сирітські" або забуті хвороби, які залишаються поза увагою.

Сонна хвороба, яка щороку вражає населення бідних країн Африки через укус мухи цеце і призводить до важких неврологічних пошкоджень -- одна з них. За словами професора, велика фарма є системою потужною, але гранично прагматичною. Величезні інвестиції у ліки для тих, хто ніколи не зможе за них заплатити, економічно не виправдовуються. Деколи компаніям невигідно навіть випускати на ринок нову розробку, щоб не перебивати продажі власного попереднього препарату.

"Науковець охарактеризує сонну хворобу як сором фармацевтичної індустрії. Він зазначає, що це один з небагатьох випадків в історії сучасної фармацевтики, коли протягом двадцяти років не було створено жодного нового медикаменту для її терапії."

У 2021 році FDA схвалило лише один медикамент, проте він виявився надзвичайно токсичним, що викликало питання про те, кого він вбиває спочатку — паразита чи самого хворого.

У співпраці з французьким вченим Філіпом Грельє, львівські дослідники змогли виявити сполуки, які демонструють високу ефективність проти збудника сонної хвороби — трипаносоми. Вони синтезували три категорії перспективних молекул, які виявилися активними проти паразита та, водночас, безпечними для людини. Ці результати вже були опубліковані в провідних європейських наукових журналах, а дослідження в цій галузі тривають. Наразі науковці вивчають детальний механізм дії сполук на біологічні компоненти збудника, щоб після серії додаткових тестів публічно представити остаточні висновки.

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

У кабінеті Романа Лесика, Центр молекулярного проектування при Львівському національному медичному університеті імені Короля Данила.

Молода кров і замерзлі антитіла

Ця лабораторія слугує платформою для молодих науковців, таких як Ірина Івасечно і Юлія Козак. Незважаючи на можливість працювати в європейських науково-дослідних установах, вони вирішили залишитись у Львові.

Коли ти починаєш з основ, у новому просторі, ти сам створюєш своє середовище. Це спонукає до дій, -- діляться дівчата. Вони описують свою діяльність у звичному руслі, але для Юлії, наприклад, пошук ліків від раку молочної залози -- це не просто науковий проект. Це особиста історія, біль, який перетворився на щоденну, старанну працю з клітинами.

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

Юлія Козак, Центр молекулярного проектування при Львівському національному медичному університеті імені Короля Данила.

Але захоплення наукою тут щодня зустрічається з суворими викликами сучасної України. Коли вимикають електрику, зупиняється не лише виробництво — тануть запаси у морозильниках.

— Ти проводиш експеримент, але він не вдається. Тиждень витрачаєш на пошуки помилки і зрештою усвідомлюєш: антитіло втратило свою якість, адже його потрібно було зберігати при температурі мінус двадцять, а електрики не було, — діляться своїми переживаннями дослідниці.

Рекламное сообщение

Холод, відключення термостатів, очікування нових реактивів по кілька місяців, дедлайни по звітах, які ніхто не скасовував.

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

Перша нота і солідарність, що не знає кордонів

Сьогодні наука стала глобальним явищем. Замикатися в своїй "оболонці" означає втратити можливості. Саме тому Центр молекулярного дизайну тісно пов'язаний з 24 країнами світу через невидимі зв'язки. Найближчий партнер — Польща. Міста, як-от Познань, Білосток, Люблін, представляють не просто сухі угоди, а роки обміну досвідом, десятки спільних дисертацій, гранти та дружні стосунки, які виникають під час дискусій і неформальних зустрічей.

Завдяки міжнародній інтеграції та підтримці на локальному рівні (грантам Національного фонду досліджень, допомозі обласної адміністрації), українські вчені мають змогу творити. Нещодавно Українське товариство медичної хімії одноголосно прийняли до Європейської Федерації (European Federation for Medicinal Chemistry). Ми - у вищій лізі.

Стародавній пігмент та український слід

Іноді вирішення найскладніших архітектурних викликів може бути зовсім неочевидним. Кілька років тому, в рамках спільної ініціативи з Центром молекулярної медицини в Австрії, команда працювала над пошуком ліків для лікування рідкісної форми раку крові.

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

Проаналізувавши колосальну базу зі ста сорока тисяч реальних структур, вчені виділили ідеальну молекулу. Найбільшим шоком стало те, що її навіть не довелося синтезувати -- виявилося, що це давній гістологічний барвник, протиракові властивості якого десятиліттями залишалися непоміченими.

Після внесення певних структурних змін, які запобігли появі синього пігменту у піддослідних мишей, була отримана потужна сполука, результати роботи над якою були опубліковані в престижному американському журналі. Ця подія символізує суть їхньої діяльності: брати те, що вже існує, заглиблюватися у деталі та створювати новий, рятівний сенс.

"Обожнюю той момент, коли новачок синтезує нову сполуку, і я кажу йому: "Ти щойно створив те, чого раніше не існувало у природі", -- підкреслює Роман Лесик. -- Моя найбільша мрія полягає в тому, щоб в успішній молекулі, яка потрапить на світовий ринок, був український слід. Нехай цей слід походить звідси."

Изображение: Віра Василишин / LB.ua

Професор Роман Лесик

Изображение: Віра Василишин / LB.ua